Μελέτη διαπιστώνει ότι η κανναβιδιόλη (CBD) μειώνει τις κρίσεις σε πολλές ανθεκτικές στη θεραπεία μορφές παιδιατρικής επιληψίας
Με επικεφαλής τους ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του NYU Grossman, η νέα μελέτη διαπίστωσε ότι η CBD μπλοκάρει τα σήματα που μεταφέρονται από ένα μόριο που ονομάζεται λυσοφωσφατιδυλινοσιτόλη (LPI). Το LPI, που βρίσκεται σε εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται νευρώνες, πιστεύεται ότι ενισχύει τα νευρικά σήματα ως μέρος της φυσιολογικής λειτουργίας, αλλά μπορεί να παρασυρθεί από ασθένεια για να προωθήσει επιληπτικές κρίσεις.
Δημοσιεύτηκε ηλεκτρονικά στις 13 Φεβρουαρίου στο περιοδικό Νευρώνας, αυτή η εργασία επιβεβαιώνει ένα παλαιότερο εύρημα ότι η CBD μπλοκάρει την ικανότητα του LPI να ενισχύει τα νευρικά σήματα σε μια περιοχή του εγκεφάλου που ονομάζεται ιππόκαμπος. Τα τρέχοντα ευρήματα υποστηρίζουν για πρώτη φορά ότι το LPI εξασθενεί επίσης τα σήματα που αντιτίθενται στις κρίσεις, εξηγώντας περαιτέρω την αξία της θεραπείας με CBD.
Τα αποτελέσματά μας εμβαθύνουν την κατανόηση ενός κεντρικού μηχανισμού πρόκλησης επιληπτικών κρίσεων, με πολλές επιπτώσεις στην αναζήτηση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Richard W. Tsien, PhD, αντίστοιχος συγγραφέας, πρόεδρος του Τμήματος Φυσιολογίας και Νευροεπιστημών στο NYU Langone Health.
«Η μελέτη διευκρίνισε επίσης όχι μόνο πώς το Η CBD εξουδετερώνει επιληπτικές κρίσεις, αλλά γενικότερα πώς ισορροπούν τα κυκλώματα στον εγκέφαλο», προσθέτει ο Δρ. Tsien, επίσης διευθυντής του Ινστιτούτου Νευροεπιστήμης του NYU Langone. «Σχετικές ανισορροπίες υπάρχουν στον αυτισμό και τη σχιζοφρένεια, επομένως η εργασία μπορεί να έχει ευρύτερο αντίκτυπο».
Ένας παθογόνος βρόχος
Τα ευρήματα της μελέτης βασίζονται στο πώς κάθε νευρώνας «τραβάει» για να στείλει μια ηλεκτρική ώθηση κατά μήκος μιας προέκτασης του εαυτού του μέχρι να φτάσει σε μια σύναψη, τον χώρο που τον συνδέει με το επόμενο κύτταρο σε μια νευρική οδό. Όταν φτάσει στο τέλος του κυττάρου πριν από τη σύναψη, η ώθηση πυροδοτεί την απελευθέρωση ενώσεων που ονομάζονται νευροδιαβιβαστές που διασχίζουν το κενό για να επηρεάσουν το επόμενο κύτταρο. Μόλις διασταυρωθούν, αυτά τα σήματα ενθαρρύνουν το κύτταρο να ενεργοποιηθεί (διέγερση) ή να το επιβραδύνει (αναστολή). Η ισορροπία μεταξύ των δύο είναι απαραίτητη για τη λειτουργία του εγκεφάλου. ο υπερβολικός ενθουσιασμός προάγει τις κρίσεις.
Η νέα μελέτη εξέτασε πολλά μοντέλα τρωκτικών για να διερευνήσει τους μηχανισμούς πίσω από τις κρίσεις, συχνά μετρώντας τις ροές ηλεκτρικού ρεύματος που μεταφέρουν πληροφορίες χρησιμοποιώντας ηλεκτρόδια με λεπτό άκρο. Άλλα πειράματα εξέτασαν την επίδραση του LPI καταστέλλοντας γενετικά τον κύριο σηματοδοτικό του εταίρο ή μετρώντας την απελευθέρωση του LPI μετά από επιληπτικές κρίσεις.
Οι δοκιμές επιβεβαίωσαν προηγούμενα ευρήματα ότι το LPI επηρεάζει τα νευρικά σήματα δεσμεύοντας σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται G-coupled receptor 55 (GPR55) στην κυτταρική επιφάνεια των νευρώνων. Αυτή η προσυναπτική αλληλεπίδραση LPI-GPR55 έχει βρεθεί ότι προκαλεί την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου στο κύτταρο, η οποία ενθαρρύνει τα κύτταρα να απελευθερώσουν γλουταμικό, τον κύριο διεγερτικό νευροδιαβιβαστή.
Επιπλέον, όταν το LPI ενεργοποίησε το GPR55 στην άλλη πλευρά της σύναψης, αποδυνάμωσε την αναστολή, μειώνοντας την παροχή και τη σωστή διάθεση των πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την αναστολή. Συλλογικά, αυτό δημιουργεί έναν «επικίνδυνο» διπλό μηχανισμό για την αύξηση της διεγερσιμότητας, εξηγούν οι συγγραφείς.
Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι τα ποντίκια γενετικής μηχανικής που δεν είχαν GPR55 ή τα ποντίκια που έλαβαν φυτικής προέλευσης CBD πριν από ερεθίσματα που προκαλούν επιληπτικές κρίσεις, εμπόδισαν τις επιδράσεις που διαμεσολαβούνται από το LPI στην διεγερτική συναπτική μετάδοση και την αναστολή. Ενώ προηγούμενες μελέτες έχουν ενοχοποιήσει το GPR55 ως στόχο της CBD για τη μείωση των κρίσεων, η τρέχουσα εργασία έχει προτείνει έναν πιο λεπτομερή μηχανισμό δράσης.
Οι συγγραφείς προτείνουν ότι το CBD μπλοκάρει έναν «βρόχο θετικής ανάδρασης» στον οποίο οι κρίσεις αυξάνουν τη σηματοδότηση LPI-GPR55, κάτι που πιθανώς ενθαρρύνει περαιτέρω κρίσεις, οι οποίες με τη σειρά τους αυξάνουν τα επίπεδα LPI και GPR55. Ο προτεινόμενος φαύλος κύκλος αποτελεί μια διαδικασία που θα μπορούσε να εξηγήσει επαναλαμβανόμενες επιληπτικές κρίσεις, αν και απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό.
Επιπλέον, η τρέχουσα μελέτη εστιάζει στο φυτικής προέλευσης κανναβινοειδές CBD, αλλά οι συγγραφείς σημειώνουν ότι το LPI είναι μέρος ενός δικτύου σηματοδότησης που περιλαμβάνει "ενδοκανναβινοειδή" όπως η 2-Αραχιδονοϋλογλυκερόλη (2-AG), που υπάρχουν φυσικά στους ανθρώπινους ιστούς. Το LPI και το 2-AG στοχεύουν υποδοχείς που ρυθμίζονται επίσης από την CBD, αλλά έχουν διαφορετικές δράσεις στη σύναψη. Ενώ το LPI ενισχύει τα εισερχόμενα ηλεκτρικά σήματα, τα ενδοκανναβινοειδή όπως το 2-AG ανταποκρίνονται στις αυξήσεις της εγκεφαλικής δραστηριότητας μειώνοντας την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών από τα νευρικά κύτταρα. Είναι ενδιαφέρον ότι το LPI και το 2-AG μπορούν να μετατραπούν το ένα στο άλλο με τη δράση των ενζύμων.
«Θεωρητικά, ο εγκέφαλος θα μπορούσε να ελέγξει τη δραστηριότητα εναλλάσσοντας μεταξύ των προ-διεγερτικών LPI και των επανορθωτικών δράσεων του 2-AG», λέει ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Evan Rosenberg, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο εργαστήριο του Tsien. «Οι σχεδιαστές φαρμάκων θα μπορούσαν να αναστείλουν τα ένζυμα που αποτελούν τη βάση της παραγωγής του LPI ή να προωθήσουν τη μετατροπή του σε 2-AG, ως μια πρόσθετη προσέγγιση για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Το IPL θα μπορούσε επίσης να χρησιμεύσει ως βιοδείκτης των επιληπτικών κρίσεων ή ως προγνωστικός παράγοντας της κλινικής απόκρισης στην CBD, η οποία είναι μια περιοχή για μελλοντική έρευνα. »
Εκτός από τον Δρ. Tsien και τον Dr. Rosenberg, συγγραφείς της μελέτης από το Τμήμα Νευροεπιστήμης και Φυσιολογίας και το Ινστιτούτο Νευροεπιστημών στο NYU Langone ήταν οι Simon Chamberland, Erica Nebet, Xiaohan Wang, Sam McKenzie, Alejandro Salah, Nicolas Chenouard, Simon Sun και György Mdz. , PhD. Επίσης συνεισέφεραν συγγραφείς από το NYU Langone ήταν ο Orrin Devinsky, MD, από το Τμήμα Νευρολογίας, η Rebecca Rose από το Division of Advanced Research Technologies και ο Drew R. Jones, PhD, από το Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας.
